HÜMİK ASİTLERİN KANSER ÜZERİNDEKİ BİYOLOJİK ETKİLERİ

Türkiye İstatistik Kurumu verilerine göre ülkemizde kanser, ölüm nedenleri arasında kalprahatsızlıklarından sonra ikinci sırada yer almaktadır. Türkiye'de mevcut kayıt sistemininyeterli olmaması nedeniyle kanser oranı hakkında yeterli bilgi de bulunmamaktadır. Gelişmişülkelerde bir yılda görülen kanser oranı yüzbinde 400’ler civarında iken Sağlık Bakanlığıkanser kayıt merkezine bildirilen kanser oranı yüzbinde 35–40 civarındadır. Ancak bu oranın
gerçekte yüzbinde 150
–200 civarında olduğu ve bu oran dikkate alındığında ülkemizde yıldayüzbin civarında yeni kanser olgusunun ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. Bu verilere göreTürkiye için kanser önemli bir sorun gözükmektedir. Sağlık Bakanlığı kanser kayıt verilerideğerlendirildiğinde 1994 yılında 20.100 kanser olgusu bildirilmiştir. Bunun 12.000’i erkek,8.000’i ise kadındır. Kanser istatistiklerinde 2000 yılı sonrasına ait bilgiler çok net olmamasınarağmen kanserli vakıaların gitgide arttığı Bakanlık tarafından ifade edilmiştir. Kanser sadece
ülkemizde
değil, tüm dünyada da önemli bir problemdir. Amerikan Milli Kanser Enstitüsününverilerine göre 2007 yılında dünyada yaklaşık 12.3 milyon yeni kanser vakıası ve 7.6 milyonölüm tespit edilmiştir. Kanserin sadece Amerika’ya maliyeti de yılda $107 milyardır.

Kanser vakıalarının ve ölümlerinin nasıl azaltılacağı hesabı, bu konuda çalışanlar için büyük birmeseledir. Epidemiyoloji (salgın hastalıklar bilimi), hücre kültürleri ve hayvan tümörmodellerindeki çalışmalardan elde edilen çok miktardaki delil göstermiştir ki gıda takviyesiolarak kullanılan birçok doğal madde kanser riskini azaltmıştır. Bu maddelerin bazıları anti
-
kanser terapilerindeki tümörlü hücreleri duyarlı hale getirmiştir. Kanseri önleme ve kimyasaltedavisi (kemoterapisi) için bitkisel kaynaklı

doğal ürünler paha biçilmez hazine ve ileri düzeydearaştırma isteyen değerdedir. Günümüzde kanser vakıalarındaki artışın aksine tıbbimüdahaleler de aynı oranda probleme cevap verememektedir. Kansere bağlı ölüm sayılarındagözlenen artış bunun bir sonucudur. Kanserin başlangıcından itibaren nasıl müdahale edileceğitam anlamı ile kesinleşmemiştir. Oysa kanserle mücadelede geleneksel tıbbın dışında da yöntemolduğu yine tıp camiası tarafından kabul edilir hale gelmiştir. Bunun en tipik örneği alternatiftıp olarak da ifade edilen şifalı bitkilerin bünyesinde barındırdığı hümik asit polifenollerinin
anti-
oksidant gücünden yararlanmak olmuştur.

Karsinojenlik genellikle farklı moleküler ve hücresel değişikliklerin olduğu çok aşamalı birişlem olarak bilinmektedir. Kemirgenlerdeki karsinojenliği teşvik eden deneysel çalışmalardanelde edilen verilere göre, kanserin gelişimi birbirinden ayrı, fakat, alakalı yakın bağlar içerdiğidüşünülmüştür. Kanserin kademeleri ise başlangıç, ilerleme ve olgunlaşma olarak
belir
lenmiştir. Kanser bir hayli yıl geçtikten sonra tam habis hale gelmektedir. Sonuçta, kanserhabis hale gelmeden önce gelişme anında müdahale etme fırsatları çoktur. Meyve vesebzelerdeki zengin gıda içeriği kanser riskini azaltmaktadır. Yiyecek ve içecekle
rdeki hümik
asit polifenolleri, hücre kültürlerinde koruyucu özelliğe sahip olmaları sebebi ile kanser riskiniazaltan maddeler arasında düşünülmektedir. Birçok örnekte hümik asit polifenollerinin etkileri;
apoptozisi desteklemeyi, hücre döngüsündeki bir y
a da iki fazda gelişime tuzak kurmayı, DNAsentezini engellemeyi ve siklooksijenaz/protein kinaz gibi anahtar enzimlerin değiştirilmişkonumu ile sinyal iletim yollarını modüle etmeyi de içeren akla yatkın biyokimyasal
mekanizmalara atfedilebilmektedir. Bu
çalışmada bahsi geçen biyokimyasal mekanizmalar ilehümik asitler arasındaki ilişki özetlenecektir.

Kanser araştırma çalışmaları göstermiştir ki oksidantlar olarak bilinen oksijen içeren
moleküller veya serbest radikaller kansere neden olmada büyük rol oynamakta ve anti-
oksidantlar veya serbest radikal temizleyiciler de kanseri bastırmada yardımcı olmaktadır.Kanser araştırmalarındaki yeni gelişmelere göre kanserli hücreler kendi kendilerine serbestradikallerin fazlaca üretilmelerine neden olmaktadır. Kanserli hücrelerin mesajcı moleküllerolarak hareket eden oksidantları ürettikleri ve protein yolları boyunca sinyaller gönderdikleriifade edilmiştir. Serbest radikallere zarar vererek kontrolsüz biçimde hücreleri çevreleyipbombardımana tutmaktadır. Bazı s
üper anti-oksidantlar proteinlere sinyal göndermesini ve
kanserin yayılmasını engellemek için çalışmaktadır. Böylece bu maddeler kanseri ilk başladığıyerde güçlü biçimde önleyebilmektedir. Çalışmalar yeni anti
-kanser tedavisi ve önlemestratejileri olarak anti-
oksidantları işaret etmektedir.

Hümik asit özütleri tabiattaki en güçlü anti-
oksidantlardır. Klocking ve ark., hümik asitlerinkansere ve kansere sebebiyet veren virüslere karşı koruma gücüne sahip olduğunu tespitetmiştir. Onların çalışmaları, özel hümik madde terapileri uygulandığında ölümcül kanser vetümörlerin tersine döndüğünü göstermiştir.

Şekil 1’de hümik asitlerin hastalıkları nasıl etkilediğini resmeden şema görülmektedir.

Hümik asitlerin kanseri tedavi etme veya önlemedeki biyolojik aktiviteleri ve kimyasal etkileri
şu şekilde sıralanabilmektedir:

1-
Hümik asitler, Faz I ve Faz II enzimlerini teşvik ederek detoks yapma gücünüyükseltmektedir. Faz I ve Faz II enzim kavramları ksenobiyotik (
canlı sistemlere yabancı
olan ilâç, böcek
öldürücü, petrol ürünleri gibi maddeler ya da bunların kısımları
)
metabolizmasından gelmektedir. Faz I enzimi ürünleri, Faz II enzimlerince harekete
geçirilen elektrofillerdir. Faz II enzimlerinin üyeleri -glutamil-sistein sintaz, kuinonreduktaz, glutatil transferaz, epoksid hidrolaz, UDP-glukoronosil transferazdan
oluşmaktadır. Faz II enzimleri genellikle glutatil
-
ksenobiyotik örneğinde olduğu gibimüşterek yapılar oluşturarak ksenobiyotikleri pasif hale getirmede önemli bir roloynamaktadırlar. Bunun ak
sine, Faz I enzimleri ksenobiyotikleri okside etmekte veyaindirgemektedir.

Detokslama sistemlerinin dışarıdan gelen maddeleri bertaraf edici yönetimlerineyardımcı olma görevini yerine getirmesinden dolayı vücut detokslama aktivitelerini
düzenlemek için b
irçok mekanizma geliştirmiştir. Özel detokslama yolları değişik diyetveya ksenobiyotik bileşiklerin varlığına, yaş ve cinsiyete, genetik yapıya ve sigara içmegibi yaşam tarzı alışkanlıklarına bağlı olarak teşvik edilmekte veya engellenmektedir.Ayrıca, hastalıklar da enzimlerin aktivitelerini etkilemektedir. Bazı hastalıkdurumlarında detokslama aktivitelerinin teşvik edildiği ve düzenlendiği görülmektedir.Fakat, aynı aktivitelerin başka şartlarda yüksek miktarda üretilmeleri deengellenmiştir. Vücut yüksek miktarda ksenobiyotik yüke maruz kaldığı zaman bumaddeyi yok etmek için devreye sokulan Faz I ve Faz II enzimleri, problemin olduğuyerde daha fazla bulunması ve ksenobiyotik detokslamayı daha hızlı oranda yapmasıiçin teşvik edilmektedir. Endükleyiciler (teşvik ediciler
-hücre içinde genden gelentranskripsiyonu aktif hale geçirme kabiliyeti) tekli veya çoklu fonksiyon olabilmektedir.
Tek fonksiyonlu endükleyici sadece bir enzimi veya detokslama fazını etkilemektedir.
Çoklu fonksiyon endükleyici ise birçok aktiviteyi etkilemektedir. Sigaradan gelen PAH
(polisiklik hidrokarbonlar) ve ızgara etten gelen aril aminler gibi tek fonksiyonluendükleyiciler, Faz I aktivitesinde ciddi bir artışa sebep olarak Cyp1A1 ve Cyp1A2enzimlerinin teşvik edilmesine neden olmaktadır. Benzer şekilde glukokortikoidler ve
anti-
konvülzanlar (konvülzan: epilepsi nöbetleriyle karakterize edilen ve sıklıkla geçicibilinç kayıplarına neden olan bir tür organik beyin hastalığı) Cyp3A4 aktivitesini teşvik
etmektedirler. Etanol, aseto
n ve izoniazid de Cyp2E1’i teşvik etmektedir. Faz IIaktivitelerinin birlikte endüklemesi olmadan bu aktivitelerin teşvik edilmesi Faz I veFaz II denge aktivitesinin birleşmemesine neden olmaktadır. Sonuçta da yüksekmiktarda reaktif aracı DNA, RNA ve pro
teinlere zarar vermektedir.

Çoklu fonksiyon endükleyicileri doğal organik maddelerde bulunan hümik asitmolekülünü barındırmaktadır. Örneğin, hümik asitlerin bir alt grubu polifenollere aitolan ve kiraz ile kırmızı üzüm kabuğunda bulunan elajik asit, Faz I’in aktivitesiniazaltırken birçok Faz II enzimlerini teşvik ettiği tespit edilmiştir. Sarımsak yağı,biberiye, soya, lahana ve Brüksel lahanası birçok Faz II enzim aktivitesini teşvik

etmektedir. Glutatiyon S-transferaz ve glukuronil transferaz enzimleri çok fonksiyonlu
endükleyiciler tarafından teşvik edilmektedir.

Genellikle, hümik asitlerce sağlanan Faz II’deki bu artış en iyi şekilde detokslamayıdesteklemektedir. Ayrıca, hümik asitler Faz I ve Faz II aktiviteleri arasındaki sağlıklıdengeyi geliştirmeye ve korumaya yardımcı olmaktadır. Faz II aktivitesinin değerininartması, sebze ve meyvelerde bulunan hümik asit polifenollerinin birçok kansere karşıkoruma vazifesini açıklaması bakımından önemlidir. Şekil 2’de enzim sistemlerinin
hümik maddelerin de
yardımı ile detoklaması görülmektedir.

2-
Hümik asitler hücre çoğalmasını engellemekte ve apoptozisi (
hücrenin normal ve
programlanmış ölümü
) teşvik etmektedir. Son zamanlarda apoptozis biyomedikal araştırmalarınmerak uyandıran bir alanı olmuştur. Canlıl
ardaki hem normal hem de kanserli hücrelerin
hayatta kalma süreleri apoptozisin hızı ile ciddi olarak etkilendiği düşünülmektedir. Apoptozis,nekrotik hücre ölümünden farklı olarak programlanmış bir ölüm tipi olmakla birlikte hücrebertarafının normal bir işlemi olarak kabul edilmektedir. Hümik asitler kimyasal bir ajan gibi
hareket ederek apoptozisi ayarlayabilmektedir. Sonuçta da kanserin yönetilmesi ve tedavisinde
kullanışlı olabilen istikrarlı hücre topluluğu evrelerini etkilemektedir.

3- Hümik asitler
hücre sinyalleşmesinin gidiş yolları üzerinde de birçok etkileri vardır. Hücresinyalleşmesi temel hücresel aktivitelere hükmeden ve onları yöneten karmaşık haberleşmesisteminin bir parçasıdır. Hücre içine proteinleri kabul eden reseptörün hareketini müte
akip
proteinin yapısında bir takım değişiklikler meydana gelmektedir. Sinyal intikal mekanizmasıveya sinyal gidiş yolu adı verilen hücredeki bu değişiklikler reseptör hareketi ile teşvikedilmektedir. Hücrelerin kendi mikro dünyalarına doğru biçimde duyarlı olma ve hissetmekabiliyeti; gelişmenin, doku tamirinin ve bağışıklık sisteminin temelidir. Hücresel bilgiişlemedeki hatalar; kanser, doğuştan gelen bağışıklık sistemi problemleri ve şeker (diyabet) gibihastalıklara yol açmaktadır. Hümik asitlerin hücresel sinyalleşmeye etkisi, bu hastalıklarınbaşlamadan kontrol altına alınmasına sebep olmaktadır.

4- Hümik asitler angiogenesis (
yeni kan damarları yapma işlemi
) ve istilayı engellemektedir.Angiogenesis terimi, teknik olarak, tek katmanlı damar duvarı h
ücrelerinden (
endotelyal hücre
)
oluşan kılcal damarların oluşması ve kollara ayrılmasını açıklamaktadır. Angiogenesis,normalde zarar görmüş dokunun onarılmasını sağlamaktadır. Ayrıca, kadınlarda her ay âdet
dönemi öncesi rahimde meydana gelmekte ve yumurt
lama sonrası plasentayı oluşturmaktadır.Kan damarlarının gelişmesi, doğal yollarla ortaya çıkan angiogenesis öncesi ve sonrasıfaktörlerin dengesi üstüne kuruludur. Angiogenesis, damar duvarı hücrelerinin büyümesi
faktörü (
vascular endothelial growth factor-VEGF
) ile başlamakta ve trombozpondin gibiengelleyiciler tarafından sona ermektedir. Bu işleyişteki dengesizlik durumunda, örneğin tümörbüyümesinde, beklenmedik zamanda ve bölgede damar oluşmaktadır. Kanser araştırmacıları,
angiogenesis faktörleriyle
1968 yılında ilgilenmeye başlamışlardır. İlk ipucu, tümörlerinçoğalmasını sağlayan etkenler araştırılırken elde edilmiştir. Birbirinden bağımsız iki araştırma
ekibi (
Güney California Üniversitesi'nden Melvin Greenblatt ile Harvard Üniversitesi'nden Robert L. Ehrmann ve Mogens Knoth
), tomurcuk halindeki tümörlerin tanımlanmamış bir maddesalgılayarak kan damarlarının kendilerine doğru gelişmesini sağladığını göstermişlerdir. Bu türbir gelişme tümörün, oksijen ve besleyicilerle yüklü kan ihtiyacını karşılamasını sağlamaktadır.Zaten metastaz, kanserli hücrelerin kan damarları yoluyla vücudun diğer bölümlerineulaşmasını ifade etmektedir. Kansere karşı angiogenesis engelleyicileri üstündeki deneyler farklıstratejiler içermektedir. Bunlar arasında önde geleni, VEGF'nin etkinliğini engellemektir. Fakatyeni çalışmalar arasında hümik asitlerin anti
-
angiogenesis gibi hareket edip yeni kan damarıyapan tümörleri durdurduğu tespit edilmiştir. Kan kaynağı olmaksızın da tümöryaşayamamaktadır.

5- Hümik asitler, DNA metil transferaz aktivitesini de engellemektedir. DNA metil transferazenzimi bir metil grubunu (-CH
3
) DNA’ya bağlamaktadır. Oluşan DNA metilasyonu geniş biralanda biyolojik görev yerine getirmektedir. En önemli görevleri ise kök hücrelerin gelişimdeproblem başladığında gelişimlerini tamamlamaktır. Fakat kanserde DNA metil transferaz,

transkripsiyon (
DN
A’nın RNA’ya kopyalanması
) başlangıç bölgesindeki normal olmayanmetilasyon ile tümöre baskı yapan genlerin konumunu baskılayabilmektedir.

6- Hümik asitler mutajenisiteye (
genlerle ilgili mutasyonlar meydana getirme veya kromozomlarla
ilgili sapmalar hâsıl

etme özelliğine sahip olma
) ve genotoksisiteye (
toksinlerin genler ve kromozomlar üzerine etkileri)

karşı korumaktadır. Klorlu ürünler dışında hümik asitler genişyelpazede zehirli maddelerin, radyoaktif bileşiklerin, tarım ilaçlarının ve birçok zehirli o
rganik
maddenin meydana getirdiği mutasyon ve zehirliliğe karşı etkili olmaktadır. Bu maddeleriabsorplama ve iyon değişimi fonksiyonları bağlayıp vücuttan uzaklaştırmaktadır. Sadece klorlubileşikler ile yaptığı yeni yan ürünlerde (THM ve MX gibi), bu sef
er, kendisi tehlikeli hale
gelebilmektedir. Bu konu hümik asitlerin kapsadığı tüm alt gruplar için de geçerlidir. Mesela,yeşil çay içmek isteyen biri kloru fazla olan suda demleme yaparsa muhtemelki mutajenisiteyeve genotoksisiteye uğraması söz konusudur. Kanserle mücadele kullanılan ürünler klorlumusluk suyuyla birleştiği zaman ölümcül olabilmektedir. Bu tespit soya, meyveler, sebzeler, çay,birçok sağlık ürünü ve bazı vitaminleri içeren benzer gıdalar için de geçerlidir. Japonya’daSağlık Bilimleri Enstitüsünde yapılan bir çalışmada bilim adamları gıdalardan gelen doğalorganik maddelerin klorlu içme suyuyla reaksiyona girdiğini ve oluşan bileşiklerin de kansereneden olduğunu belirlemişlerdir. Bu ölümcül bileşikler, “bilinmeyen mutajen” manasında MX
is
miyle adlandırılmıştır. Ayrıca, MX’e benzer durumda iyi bilinen ve çok kolay biçimde tespitedilebilen THM (trihalometanlar) da kansere sebebiyet vermektedir. Japon bilim adamları,çayda bulunan kateşinler ve meyvelerde bulunan flavonoidler gibi doğal orga
nik
fitokimyasalları ile klorürün reaksiyonu sonucu MX’in meydana geldiğini yapılan çalışmalarıngösterdiğini özellikle zikretmişlerdir. Finlandiya’da 1997’de bilim adamlarınca yapılançalışmalarda MX’in klorlama ile oluşan diğer zehirli yan ürünlerden 170
kez daha ölümcül
olduğunu belirlemişlerdir. Ayrıca, laboratuar çalışmalarında kanserli tümörlere sebep olduğukadar tiroit bezine de zarar verdiğini göstermişlerdir.

THM’lerin vejetasyonun en son ürünleri olan hümik ve fulvik asitlerle klorürün reaksiyona

girmesi ile oluştuğu bilinmektedir. Hümik maddelerin hümik ve fulvik kısımları suda çözünürdurumdadır ve bitkilerce besin maddesi olarak kullanılsa da kolayca su şebekelerine her türlüdâhil olabilmektedir. Çok yeni bilimsel keşifler hümik ve fulvik asitlerin fitokimyasal gruplarınıve onların da alt
-
gruplarını tanımlamışlardır. Buna göre, fitokimyasal gruplar hormonları,sterolleri, yağ asitlerini, polifenolleri ve ketonları içermektedir. Bunların bir alt grubunu da
flavinler, flavonoidler, flavonlar, ta
ninler, kateşinler, kuinonlar, izoflavonlar, tokoferoller, vb.oluşturmaktadır. Bu maddeler gıdalarda ve sağlık ürünlerinde bulunan oldukça değerli ve ümit
veren anti-
kanser besin elemanlarıdır. Ko
-enzim Q10 bir kuinondur. Vitamin B2 bir flavindir.Vitamin
E bir tokoferoldür. Hesperidin, kuersetin ve rutin içeren narenciye bioflavonoitleri, adıüstünde, flavonoid kökenlidir. Yeşil çay kateşinleri, fenolleri, taninleri ve izoflavonlarıiçermektedir. Potansiyel olarak tüm bu maddeler ve daha fazlaları klorlam
aya tabi
olabilmektedir. Bu fitokimyasalların hümik asitlerle birbirine karışmış, el değmeden vekonsantre şekilde kaldığı şaşırtıcı biçimde keşfedilmiştir. Bu maddeler bitkilerin kökleri,gövdeleri, kabukları ve yapraklarını içeren vejetatif kısımlarında olduğu kadar meyveler,çiçekler, polenler, kabuklu bitkiler ve tohumların içinde bulunan tabiatın koruyucubileşiklerinin değerli kalıntılarıdır. Hatta bitki nükleik asitleri, RNA ve DNA bozulmamış olarakkalmaktadır.

Su tasfiye fabrikaları çevre kurallarına uydurmak için klorla tasfiye işlemine başlamadan öncesudaki organik maddeleri uzaklaştırmak üzere özel teknikler geliştirmişlerdir. Sudaki tabiiorganik maddenin herhangi bir yanlışı yoktur. Buradaki mesele klorürün organik maddeyi
THM ve MX karsinojen
i yapan ölümcül kokteyle dönüştürme hatasıdır. Gerçek şu ki organikmaddeler saf içme suyunda iz elementlerle birleştiği zaman oldukça yüksek faydalargöstermektedir. Su tasfiye işlemleri ile bu maddeler kaldırıldıkları zaman önemli kısımlarıatılmış olmakta ve geriye kalan kısımlar ise klorlama ile birlikte kansere neden olan ajanlaradönüştürülmektedir. Bu işleme devam etmekle, yenilen taze bitkisel gıdaların benzer biçimdeiçilen klorlu musluk suyu ile reaksiyona girip toksin madde üreteceği kesindir. Bu

şu anlamagelmektedir: taze meyveler ve sebzeler, yeşil salatalar, yeşil/siyah çay, bitkisel çaylar, soyaürünleri, vitamin tabletleri ve hatta bazı farmasotik ilaçlar klorlu su ile birleştiğinde kanser

yapıcı maddelere dönüşebilmektedir. Ölümcül olarak k
ansere neden olan ajanlar genellikleküçük miktarlarda da zehirlidirler. Bu maddeler o kadar küçük ki tespit edilmesi oldukça
zordur. Zehirli hale gelmesi için çok az miktarda klor yeterlidir. Fitokimyasallarınkonsantrasyonları yüksek olduğu zaman klorla ölümcül reaksiyonları da o denli yoğunolmaktadır.

7-
Hümik asitler aktif hale getirilmiş kanser yapıcı metabolitlere tuzak kurmaktadır:

Gıdaları yüksek sıcaklıkta pişirmek, mesela ızgarada mangal keyfi yapmak gibi, sigaradumanındaki kadar benzo[a]piren (B[a]P) karsinojeninin oluşmasına neden olmaktadır.Piroliz adı verilen bu olayda üretilen birçok kanser yapıcı madde bulunmaktadır.Bunların başında da polinükleer aromatik hidrokarbonlar–
ki epoksitler içindeki insan
enzimleri ile dönüştürülmektedirler
- DN
A’ya sabit kalacak biçimde yapışmaktadırlar.Fakat etler, ızgaradan önce mikrodalga fırında 2
-3 dakika süreyle ön-
pişirme yapılırsaheterosiklik amin (HCA) maddeleri kaldırılarak bu kanser yapıcıların azaltılmasınayardımcı olacaktır. Bilinen hayvansal karsinojen akrilamit tavada kızartma ile veyapatates çipsi gibi karbonhidratlı gıdaların fazlaca pişirilmesi ile meydanagetirilmektedir. Ayrıca, barbeküdeki et pişirmede etin üzerine yapışan köz de başlıbaşına bir kanser yapıcı maddedir. Bu örnekler günlük

hayatımızda sıklıklakarşılaştığımız vakıalar iken 600’den fazla kimyasalın kanser yapıcı özelliği olduğubildirilmiştir. Bu kimyasalların %1’i için insanlardaki karsinojenliğe neden olduğunadair yeteri kadar delil bulunmamaktadır. Fakat hayvanlar üzerinde yapılan kısa dönemtestlerin bulguları bu maddelerin insan sağlığını tehdit edebileceğini göstermiştir.Bilinen karsinojenlerin yaklaşık yarısı, mutajenik ve karsinojenik hareketini icraetmeden önce metabolik aktivasyona ihtiyaç duymaktadır. Karsinojenlik bağlamındakimyasalların birçoğu üç ana kimyasal sınıfa bağlı olarak metabolik aktivasyonu icraetmektedirler: polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH), A’
-nitrosaminler ve aromatik
aminler. PAH’lar her yerde karşımıza çıkabilen karsinojenlerdir. Otomo
bil egzoz
gazları ve sigara dumanı PAH’ları üreten kaynaklar olarak akciğer kanserine davetiyeçıkarmaktadır. İnsanoğlu maruz kaldığı A’
-
nitrosaminleri çevresinden aldığı maddeleriyemesi/teneffüs etmesi veya vücuttaki amino bileşiklerinin nitrozasyonu (or
ganik
bileşiklerin nitroso türevlerine çevrilme işlemi) sonucu elde etmektedir. Nitrosaminleren önemli gırtlak kanseri elemanıdırlar. Sigara dumanında bulunan aromatik aminlerise mesane kanseri vakıalarının en önemli aktörüdür.

B[a]P’ın DNA’ya bağlama se
viyesi, fibroblastik hücrelere nazaran epitelyal hücrelerde
daha yüksektir. Hümik asitler burada B[a]P’ın bağlanmasını engelleyerek etkisiniazaltmaktadır. Hümik asitlerin B[a]P’ı bağlama yöntemi absorplamadır. PAH’a buşekilde kapan kuran hümik asitler, polifenolik bileşikler olarak, aromatik aminlerehidroksil bağlamakta ve bunun neticesinde de detoks yapmaktadır. Nitroso grubunaalfa pozisyonunda bağlı karbon atomundaki hidroksilasyon, A'
-nitrosaminlerin kanser
yapıcı formlarının en önemli gidiş yolları olarak düşünülmektedir. A'
-nitrosamin
karsinojenliğinin yüksek seviyedeki metabolik aktivitesi gırtlak ve midede gözlenmiştir.
Sigaradaki nitrosaminler ve W-
nitrosonornikotin (NNN) bronş ve gırtlak dokularındametabolize olmaktadır. Yine hümik asitler polifenolik yapıları gereği bu nitrosaminleride hidroksilleyerek etkisiz hale getirmektedir. Fakat sigara kullanımına devam eden biriiçin dokuların tahribi devam etmektedir. Bu üç kanser yapıcı metabolitlerin dışında, bir
mantar zehiri olan ve
Aspergillus flavus

tarafından üretilen Aflatoksin B (AFB)karaciğer kanserini meydana getiren en önemli bir kaynaktır. Bu kaynağın hümikasitlerce kurutulması; aynı anti
-viral, anti-bakteriyel ve anti-
mikrobiyal özelliğindeolduğu gibi, guaninde N–
7 atomu ile reaksiyona girmesi engellenerek
gerçekleştirilmektedir.

Hümik asitlerin bu tür metabolitleri bertaraf etmede kullandığı başka yollar damevcuttur. Örneğin, sitokrom P450 enzimlerini destekleyip tetiklemesi gibi. SitokromP450 enzimlerinin gerçekleştirdiği reaksiyonlar sayesinde kanser yapıcı maddeler etkisizhale getirilmektedir. Karaciğer hücrelerindeki P450 enzimleri, ilaçları ve zararlıkimyevî maddeleri değişikliğe uğratırken, böbrek üstü bezi ve testislerde bulunanlarsteroid ve cinsiyet hormonlarına hidroksil (OH) gruplarını eklemektedirler. Sigaradumanı, alkol, çevreye ait kirleticiler, ilaçlar, gıdalardaki katkı maddeleri gibi vücudayabancı olan maddeler bu enzimlerin sentez edilmesini kuvvetli şekildeuyarmaktadırlar.

8-
Hümik asitler protein kinazların akt
ivitelerini karsinogenez sürecinde
engellemektedirler. Protein kinazlar, sinyal iletimi sırasında proteinfosforilasyonunu/aktivasyonunu sağlamaktadır. Protein kinazlar membran yerleşimliolanlar ve sitoplazmik tirozin kinazlar olarak iki ana gruba ayrılmaktadır. Membrandayerleşim gösteren proteinlere reseptör tirozin kinazlar (RTK) denilmektedir. RTKsüperailesinde 58 transmembran protein bulunmaktadır. Bu reseptörler arasında
insülin reseptörü, büyüme faktörleri (EGF, VEGF, PDGF, FGF, NGF) reseptörleri ve
efrin reseptörleri (EphA, EphB) yer almaktadır. RTK’lar, sitoplazmik kısımlarındaaktivasyondan sorumlu bir bölge (tirozin kinaz bölgesi) içermektedir. İstirahathalindeki hücrelerde, RTK’nın inaktif ve aktif konformasyonları denge halindedir. Bu
reseptö
rler büyüme faktörleri ile bağlandıktan sonra aktif hale geçerler vesitoplazmadaki hedef proteinleri ile etkileşerek sinyal iletimini gerçekleştirmektedir.Buna göre, fizyolojik koşullarda sinyal iletimi tersinir özellik taşımakta ve RTK aracılı
iletim ko
ntrol altında tutulmaktadır. Karsinogenez sürecinde ise, sürekli ve kontrolsüz
RTK aktivitesi söz konusudur.

Protein kinazlar dört mekanizma aracılığıyla kanser oluşumuna yol açabilmektedir:

1. Protoonkogenin (
hücre

büyümesi ve çoğalmasını kontrol eden
proteini kollayan gen
)retroviral (
RNA virüslerinin büyük bir grubu
) intikali,

2. Genomik rearanjmanlar,

3. “Gain of function (GOF)” mutasyonlar,

4. Protein kinazın aşırı sentezlenmesi.

Bu değişimlerin tümörler ile ilişkisi Tablo 1’de
görülmektedir.

Hümik asit polifenolleri ile protein kinazların aktiv